Transkripsjonsfaktorer i normal og malign celleutvikling

Gjøre celler mindre plastiske

Det tidligere paradigmet for utvikling av celler sa at celler påvirkes av omgivelsene til å ta irreversible valg og dermed ende opp som spesialiserte celler. Man vet nå at de fleste celler kan endre seg, såkalt celleplastisitet. I kreft er miljøet omkring cellene særlig uforutsigbart og uordnet slik at cellene i kreftsvulsten blir mer plastiske og dermed kan få nye egenskaper. Økt plastisitet vil være gunstig for kreftceller som må tilpasse seg raskt endrede omgivelser og aggressiv behandling.

I doktorgradsarbeidet har Olsen arbeidet med transkripsjonsfaktorer, proteiner som binder arvestoffet DNA og som regulerer hvilke gener som uttrykkes i celler. Han har undersøkt funksjonen av transkripsjonsfaktorer og relaterte proteiner i prostata- og tykktarm-cellemodeller og om disse proteinene kan endre cellene til å bli mindre plastiske og dermed potensielt mindre aggressive.

Kontekstavhengig effekt

Vi viste at genet TP63 i prostataceller er viktig for å opprettholde normal funksjon i prostataceller og unngå økt evne til migrasjon. Et annet funn var at vi enda ikke kan forklare hvordan genet Androgen Reseptor (AR), målmolekylet for det mannlige kjønnshormonet testosteron, kommer til uttrykk i prostataceller. Vi viste også at AR ikke fungerer normalt i celler som har endret seg gjennom en epitelial til mesenkymal transisjon (EMT), og at rådende terapi mot avansert prostatakreft derfor potensielt ikke er effektiv hvis cellene endres på denne måten.

Et annet funn er at proteinet PAD2 hemmer proteinet beta-catenin som styrer reguleringen av gener ved å binde til flere transkripsjonsfaktorer. Økt aktivitet i WNT-signalsystemet som beta-catenin er en viktig del av, er hyppig i tykktarmskreft. Funnet åpner muligheter for å rette terapi mot WNT-systemet gjennom PAD2.

Selv om enkeltgener kan ha stor effekt på plastisitet i en celletype, er slike effekter kontekstavhengige - avhengige av DNA-mutasjoner, hormoner, naboceller mv. Man må derfor undersøke effekten av gener i ulike kontekster før man kan utvikle målrettet terapi.

Personalia

Jan Roger Olsen (f.1987) er oppvokst i Tysvær. Han er utdannet lege fra Universitetet i Bergen (2014). Han deltok i forskerlinjen i medisinstudiet og har vært doktorgradsstipendiat i ”Prostate cancer therapy research group” ved Klinisk institutt 2 og CCBIO, 2014-2016. Han er nå turnuslege i Haugesund. Hovedveileder har vært Professor Karl-Henning Kalland, og medveiledere har vært Xisong Ke og Anne Margrete Øyan.

Bedømmelseskomité

1. opponent var professor Norman J. Maitland fra University of York, Storbritannia, 2. opponent  var professor Juha Klefström fra University of Helsinki, Finland, og 3. medlem av komiteen var professor Vidar Bakken fra Universitetet i Bergen. Disputasen ble ledet av professor emerita Birgitta Åsjö.

Vi gratulerer Jan Roger Olsen med doktorgraden!