Delmål
Hovedinnhold
Delmål:
1. Identifikasjon av nye monogene årsaker til organspesifikk autoimmunitet
Basert på våre tidligere funn (Oftedal, Immunity 2015) tror vi at arvelig autoimmunitet forårsaket av dominante genfeil er vanligere vanlig enn tidligere trodd. Vi har identifisert flere nye kandidater med mulige sykdomsfremkallende heterozygote mutasjoner i foreløpige data fra eksomsekvensering av pasienter med autoimmun Addison sykdom og autoimmune polyendokrin syndrom (APS). Vi vil:
• Samle ekstreme fenotyper og familier med opphopning av organspesifikk autoimmunitet fra både det norske og svenske Addisonsregisteret
• DNA sekvensere med flere forskjellige strategier, hypotesedrevet panel sekvensering, eksomsekvensering og hel-genomsekvensering.
• Bruke det ypperste av bioinformatiske analyser til dataanalyse.
• Replikere funn både i nasjonale (HUSK, MoBa og Hunt) og internasjonale (FP7EurAdrenal, FP6EurAPS) kohorts.
2. Skildre patogene mekanismer i organspesifikk autoimmunitet
Identifiserte autoimmunitet-assosieterte genetiske mutasjoner identifisert i pkt 1 vil bli brukt til å finne viktige signalveier og regulatoriske checkpoints involvert i autoimmun patogenese. Vi har etablert ett antall avanserte teknikker for analyser av autoantistoff og autoreaktive B- og T-celler og vi har god erfaring med dyremodeller. Vi vil:
• Bruke menneskelige prøver (blod, vevsprøver, organoider) til "single cell analysis" for å karakterisere gener og mutasjoner i deres opprinnelige kontekst.
• Utvikle komplementære musemodeller generert med Crispr/Cas9-teknikken som er velegnet for monogene sykdommer.
• Ta i bruk array-baserte antistoff-screening og avanserte T-celle assay basert på flow cytometri og cytof, og HLA multimetre for å studere immunresponser relatert til disse signalveiene.
3. Utvikle nye biomarkører for prediksjon, diagnose og prognose
Antistoff assay brukes nå til diagnostikk og til å avgjøre autoimmun etiologi, men de kan være vanskelig å tolke i en prognostisk klinsk omgivelse. Å finne flere biomarkører og genetiske markører for forskjellige patogene situasjoner vil kunne gi oss en mer presis fastslåelse av sykdomsrisiko og kan brukes til å overvåke effekten av nye behandlingsmuligheter. Vi vil:
• Bruke funnene fra delmål 1 til å identifisere genetiske risikomarkører
• Finne og validere autoimmune biomarkører for patogeniske retninger identifisert i delmål 2.
• Identifisere mønster for genetiske og immunologiske biomarkører og relatere disse til risiko, diagnose og prognose for spesifikke organspesifikke sykdommer ved hjelp av resultatene fra delmål 1 og 2.
4. Etablere nye immunoterapier for sjeldne autoimmune organspesifikke sykdommer
Basert på resultatene i delmål 1-3 vil vi utvikle målrettede terapier for organspesifikke sykdommer ved enten å bruke allerede eksisterende medisiner eller utvikle nye monoklonale antistoff som er rettet mot signalveiene involvert i autoimmun ødeleggelse. Dette vil kunne gi oss muligheten til å reverse og muligens forhindre utviklingen av organspesifikke autoimmune sykdommer. Pre-klinisk testing vil begynne i musemodellene fra delmål 2.