Medisiner som hemmer eller aktiverer et viktig enzym

Fenylalaninhydroksylase (FAH) er enzymet som er ansvarlig for nedbrytning av aminosyren fenylalanin fra kostholdet. Denne kjemiske reaksjonen resulterer i dannelse av tyrosin, et viktig mellomprodukt for fremstilling av nevrotransmittere, pigmenter og hormoner. Aminosyrer er byggesteinene i grunnleggende proteiner med ulike viktige funksjoner i levende organismer og det er av største betydning å opprettholde en riktig balanse. Derfor presenterer vi i dette arbeidet, oppdagelsen av forbindelser med evne til å modulere produksjonen av fenylalanin gjennom FAH. Dette er vist i to forskjellige systemer: en bakteriell og en menneskelig.

Bakterien Legionella pneumophila er en kjent utløsende agent for de potensielt fatale utbruddene av legionærsyken. Dette patogenet er avhengig av jern for å fullføre sin infeksiøs syklus og dermed har bakterien utviklet en serie av anskaffelsesmekanismer for dette metallet. Blant dem overfører produksjonen av pigmentet pyomelanin en adaptiv fordel og virulensfaktor, som vist i denne avhandlingen. Videre rapporterte vi den høye termiske stabiliteten av FAH i denne organismen, noe som kan forklare muligheten for L. pneumophila å overleve i tøffe miljøer. I en oppfølgingsstudie og på grunn av den beskrevne sammenhengen mellom pigment og virulens, satt vi opp en screening for oppdagelsen av inhibitormolekyler av pyomelanin-syntese som ga en lovende antibakteriell forbindelse.

Hos mennesker er mangler ved nedbryting av fenylalanin -forårsaket av mutasjoner i FAH- knyttet til fenylketonuri, en arvelig genetisk sykdom med alvorlige nevrologiske påvirkninger og psykisk utviklingshemming hvis det forblir ubehandlet. Som et alternativ til den allerede etablerte lavproteindiettbehandlingen, satt vi i gang en screeningkampanje med sikte på å skaffe forbindelser, såkalt farmakologisk chaperoner, med potensial til å gjenopprette feil proteiner. De vellykkede studiene førte til oppdagelsen av en rekke molekyler som man venter seg at skal representere en ny behandling for stoffskiftesykdommen fenylketonuri.

Personalia

Oscar Aubi Catevilla fikk sitt diploma i kjemi ved Universitetet i Zaragoza i 2009 hvor han fortsatte sin utdannelse og fikk master i biokjemi i 2011. I løpet av det siste semesteret, ble Oscar innvilget Erasmus stipendet for å fullføre sin masteroppgave gjennom deltakelse i et forskningsprosjekt innenfor Biogjenkjenning-gruppe ledet av Professor Aurora Martinez ved Universitetet i Bergen. Han fortsatte å jobbe i denne gruppen og startet sin doktorgradsutdanning i 2013