Ny kunnskap om aminosyreomsetning ved fedme og fettlever

Forekomsten av fedme har økt kraftig de siste tiårene, sammen med fedme-relaterte tilstander som insulinresistens, type 2 diabetes (T2D) og ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD). Disse tilstandene er forbundet med økte blodnivåer av de forgrenede aminosyrene (BCAAs; valin, leucin, isoleucin), som peker mot en endring i hvordan celler bruker disse essensielle aminosyrene. De underliggende cellulære mekanismene er imidlertid uklare, inkludert hvilke vev som bidrar til dette, noe denne studien har undersøkt.

Ved å undersøke flere humane kohorter fant vi at nivået av metabolitten 3-hydroksyisobutyrate (3-HIB), et nedbrytningsprodukt av valin, var forhøyet i blodet ved fedme, insulinresistens, T2D og økt fettmengde i leveren.

Ved å benytte in vitro cellulære modeller fant vi økt forbruk av BCAAs og økt 3-HIB utskillelse ved fettlagring i fettceller og leverceller, som tyder på at både fettvevet og leveren kan være en kilde til sirkulerende 3-HIB. Eksperimentell undertrykking av det valin-nedbrytende enzymet Hibch reduserte 3-HIB-utskillelse fra fettceller samtidig som fettlagringen ble redusert, mens 3-HIB-tilsetning aktivt endret viktige metabolske funksjoner i fettceller. Vi fant også at endret uttrykk av HIBCH påvirket energi- og lipidmetabolisme i humane leverceller.

I en dyremodell, der rotter ble behandlet med syntetiske fettsyrer som gir økt fettsyreforbrenning i leveren, fant vi endringer i sirkulerende 3-HIB, metylmalonsyre (MMA) (en metabolitt nedstrøms for 3-HIB), og mellomprodukter i TCA-syklus som er sentrale for cellenes energiomsetning. Genuttrykk og enzymaktivitetsdata for lever, fettvev og muskel støttet en spesiell rolle for endret Hibch-uttrykk i leveren ved økt fettsyreforbrenning.

Samlet har vi fått en større forståelse av molekylære endringer i energiomsetningen ved fedme og relaterte sykdommer, som kan bidra til tidligere diagnostisering og forebygging av sykdomsprogresjon, samt gi grunnlag for å utvikle nye terapeutiske behandlingsmål.

Personalia

Mona Synnøve Bjune (f. 1993) har bachelorgrad i bioteknologi (2015) fra Norges miljø- og biovitenskapelige universitet og mastergrad i molekylærbiologi (2017) fra Universitetet i Bergen. Hun har gjennomført doktorgraden sin ved Hormonlaboratoriet, Avdeling for Medisinsk biokjemi og farmakologi, Haukeland Universitetssjukehus og Klinisk institutt 2, ved Universitetet i Bergen. Hovedveileder har vært forsker Simon Dankel, og medveileder har vært professor Gunnar Mellgren.