Peptidomimetik, framtidens legemiddel?

Proteaser er viktige enzymer som kan bryte ned proteiner og peptider ved å kløyve bindingen mellom to påfølgende aminosyrer i kjeden som bygger opp disse. Slike enzymer har ofte nøkkelroller i en rekke fysiologiske prosesser, som involverer alt fra befruktning og fødsel til aldring og død. Serinproteasene er en undergruppe av proteaser og har sitt navn fra aminosyren serin, som er en viktig del av proteasens aktive sete. Funksjonsfeil hos serinproteaser er involvert i en rekke sykdommer, inkludert kreft, slag, diabetes, KOLS og cystisk fibrose. Hemmere av serinproteaser har vist seg å være nyttige som legemidler for behandling av disse sykdommene.

Hovedmålet med prosjektet har vært å utvikle molekyler som har evnen til å regulere aktiviteten til serinproteasen Proteinase 3 (PR3). Selv om PR3 er naturlig til stede i hvite blodceller hos friske individer og er avgjørende for et godt fungerende immunsystem, så kan funksjonsfeil på PR3 kobles til flere sykdommer, blant annet Wegeners granulomatose og leukemi. I prosjektet er det utviklet en metode for kjemisk fremstilling av peptidomimetik, det vil si molekyler som kan etterligne peptider. Denne metoden er videre benyttet for å fremstille hemmere for PR3 som etterligner peptider som PR3 normalt er i stand til å bryte ned. Flere av hemmerne som ble fremstilt viste seg å være selektive for PR3 sammenlignet med nært beslektede enzymer. De oppnådde resultatene danner grunnlag for videre utvikling av hemmere for PR3.

I prosjektet har det også blitt utviklet en metode for kjemisk fremstilling av to nyoppdagede marine peptid-lignende naturstoffer. Ved kjemisk fremstilling av stoffene var det mulig å identifisere ett av stoffene som en potent hemmer av den metabolsk viktige serinproteasen trypsin. Trypsin er den viktigste aktøren ved betennelse i bukspyttkjertelen, en livstruende tilstand med høy dødelighet. Fremstilling av de to stoffene muliggjorde også bestemmelse av deres struktur.

Personalia:

Adnan Budnjo er født 1984 i Bosnia-Hercegovina og flyttet til Sverige i 1992. I Sverige tok han sin bachelor grad i kjemisk biologi ved Universitetet i Linköping og mastergrad i legemiddelkjemi ved Universitetet i Göteborg. Han startet sine ph.d.-studier ved Universitetet i Bergen i 2010 med førsteamanuensis Bengt Erik Haug ved Kjemisk institutt og Senter for farmasi som veileder. Prosjektet har vært et samarbeid mellom forskningsgruppene til Haug og Professor Nathalie Reuter ved Molekylærbiologisk institutt ved UiB.