Distribusjon og egenskaper til TNT-domenebærende proteiner

Proteindomener, som er uavhengige enheter innenfor proteiner, har en lignende fold, struktur og funksjon. I tråd med François Jacobs innsikt om at «Nature is a tinkerer, not an inventor», har nye proteiner en tendens til å dukke opp som tilpasninger av eksisterende aminosyresekvenser. Derfor kan en funksjonell enhet som et proteindomene i de fleste tilfeller gjenbrukes for å generere nye proteiner, i en prosess som kalles «domene-shuffling». Tuberkulosenekrotiserende toksin (TNT)-domenet er et nylig identifisert proteindomene og en del av det eneste kjente eksotoksinet fra Mycobacterium tuberculosis. Dette eksotoksinet, identifisert som MtbCpnT, fungerer som et NAD-nedbrytende enzym. NAD er et lite, men livsviktig molekyl som kontrollerer energioverføring i celler, og det har vist seg at dets nedbrytning av MtbCpnT forårsaker makrofagnekrose og favoriserer immununnvikelse. Interessant nok har TNT-domenet blitt identifisert i et annet protein som er tilstede på den ekstracellulære overflaten til et annet verdensomspennende patogen, soppen Aspergillus fumigatus. Bortsett fra disse tilfellene er forekomsten og funksjonene til TNT-domenet i naturen ikke undersøkt. I dette ph.d.-prosjektet undersøkte vi distribusjonen og utviklingen av TNT-holdige proteiner i livets tre, og vist en utbredt forekomst av domenet i bakterier og sopp. Vi utførte også en grundig strukturell og biokjemisk karakterisering av tre grupper som dukket opp fra den evolusjonære analysen av sopp-TNT-proteiner. Resultatene viser strategier brukt av ulike sopparter for å stabilisere proteinet og øke nedbrytningen av NAD. I tillegg antyder de foreløpige studiene utført på Aspergillus fumigatus en mulig rolle for sopp-TNT-proteiner i metabolittopptak og regulering av vertens immunrespons. Oppsummert åpner studien vår en ny front innen vitenskapelig forskning som involverer ekstracellulær NAD-metabolisme og interspecies interaksjoner.

Personalia

Eugenio Ferrario er fra Italia og har en mastergrad i farmasi (2018) fra University of Oriental Piedmont i Italia. Ph.d.-arbeidet er gjennomført ved Institutt for biomedisin ved Universitetet i Bergen med midler fra Horizon2020 Marie Curie-prosjektet «PoLiMeR». Hovedveileder har vært professor Mathias Ziegler fra UiB og medveileder professor Barbara Bakker fra University of Groningen, Nederland.