Et steg nærmere en mer personlig tilpasset diabetesbehandling
Forskning ved UiB og Haukeland gir innsikt i en spesiell form for diabetes som kan behandles med alternative legemidler.
Hovedinnhold
Ved diabetes sliter kroppen med å reagere riktig med insulin på måltider, noe som fører til unormalt høye blodsukkernivåer.
Den epidemiske økningen i diabetestilfeller er en global helsetrussel.
– Pasienter med diabetes har en feilbalansert glukosemetabolisme på grunn av funksjonelle endringer i signalveien for glukose-insulin i bukspyttkjertelen og/eller insulinvirkning i perifert vev, sier Laura Kind, doktorgradsstipendiat ved Mohn Research Center for Diabetes Precision Medicine, UiB, og Haukeland Universitetssjukehus.
– På lang sikt fører denne tilstanden til økt risiko for mikro- og makrovaskulære sykdommer, for eksempel hjerneslag, koronar hjertesykdom, retinopati, nevropati og nyresvikt, sier Kind.
Et dypdykk i sykdommens molekylære mekanismer
Ifølge forskerne ved Mohn Research Center for Diabetes Precision Medicine består diabetes egentlig av mange ulike sykdommer. Kind har forsket på en spesifikk form for diabetes som oppstår i ungdomsårene og ung voksen alder, "Maturity-onset diabetes of the young" (MODY).
For å øke kunnskapen om MODY har Kind studert genene involvert, nærmere bestemt samspillet mellom transkripsjonsfaktorene HNF-1A og HNF-4A:
– De er avgjørende regulatorer av de insulinproduserende β-cellene i bukspyttkjertelen. Varianter i HNF1A- og HNF4A-genene er assosiert med MODY, forklarer Kind.
– Jeg ønsket å gjøre et dypdykk inn i de molekylære mekanismene til sykdommen. Jeg studerte individuelle molekyler for å forstå hvordan de samarbeider i bukspyttkjertelcellene, forteller forskeren.
In vitro-teknikker kan bidra til å forklare noen av de cellulære defektene som oppstår hos MODY-pasienter.
Hun brukte in vitro-teknikker for å studere hvordan HNF-1A binder seg til promotorregionen til HNF4A og derved aktiverer HNF4A-transkripsjon. Veiledere i arbeidet var professor Thomas Arnesen og professor Petri Kursula ved Institutt for biomedisin, UiB:
– Vi løste en krystallstruktur av HNF-1A bundet til promoteren til HNF4A, slik at vi kunne identifisere de avgjørende kontaktpunktene mellom transkripsjonsfaktor og målpromoter. Ved å bruke "biolayer interferometr"» og "isothermal titration calorimetry" var vi i stand til å studere affiniteten og kinetikken til bindingshendelsen. Til slutt utførte vi luciferasebaserte reporteranalyser i forskjellige cellelinjer for å undersøke transkripsjonsaktiviteten til HNF-1A mot HNF4A-promotoren, forteller hun.
Med sine biokjemiske og strukturelle tilnærminger kan hun forklare noen av de cellulære defektene som oppstår hos MODY-pasientene:
– Jeg fant ut at spesifikke mutasjoner i promotorregionen til HNF4A-genet fører til en feilregulering av HNF-1A-binding og følgelig en endret HNF4A-gentranskripsjon i de insulinproduserende cellene, forklarer Kind.
Internasjonalt samarbeid er nødvendig for å studere MODY diabetes.
Professor og PI ved senteret, Pål Rasmus Njølstad, slo seg sammen med klinikere over hele Europa for å utvide datapoolen, slik at de kunne studere sammenhengen mellom genommutasjoner, pasientenes diabetesfenotype og potensielle behandlingsalternativer. Fordi MODY er en sjelden form for diabetes, var de nasjonale pasientkatalogene nemlig ikke ikke nok til å samle den kliniske informasjonen de trengte:
– Internasjonalt samarbeid er avgjørende for vårt arbeid, understreker Njølstad og legger til:
– Genetiske tester utføres på en rekke sykehus rundt om i verden. Hvis vi deler kliniske data og resultater fra eksperimentelle valideringseksperimenter, kan man raskere gjøre fremskritt i arbeidet med å forbedre den personlig tilpassede behandlingstilnærmingen innen diabetesmedisin.
Les artikkelen her: https://insight.jci.org/articles/view/175278
