Kan kreftbehandling med immun-sjekkpunkt hemmere forbedres?

Lungekreft er den kreftformen som rammer flest og er ansvarlig for flest kreftrelaterte dødsfall på verdensbasis. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) utgjør omtrent 80% av lungekrefttilfellene. Innføring av immun-sjekkpunkthemmere (ICI) har medført betydelig økt overlevelse for denne pasientgruppen. ICI kan gi langvarig klinisk respons hos en andel av pasientene, men kreftsvulstenes iboende og ervervede motstandsdyktighet begrenser nytteverdien av behandlingen for de fleste pasienter.

Et overordnet mål for doktorgradsarbeidet var å kartlegge molekylære mekanismer for resistens mot ICI. Et sentralt mål var å kartlegge uttrykk av membranreseptoren AXL på kreftceller og immunceller i NSCLC prøver, samt å undersøke om behandlingsrespons kunne forutsies ved hjelp av AXL uttrykket. Et annet mål for arbeidet var å undersøke effekten av målrettet AXL hemming på respons til behandling med ICI.

Arbeidet viser at AXL uttrykk på kreftceller er assosiert med aggressive svulster, et immundempet tumor mikromiljø og dårlig overlevelse for NSCLC pasienter behandlet med ICI. Resultatene fra en multinasjonal klinisk utprøving for pasienter med avansert NSCLC viste videre at behandling med en selektiv AXL hemmer i kombinasjon med ICI resulterte i bedre klinisk respons, og var spesielt lovende for molekylære subgrupper av pasienter med dårligst prognose. Mekanistiske studier viste at AXL hemmeren medførte at svulstene responderte bedre på behandling med ICI via AXL hemming i dendrittiske celler.

Samlet frembringer resultatene fra Rayford sitt doktorgradsarbeid økt innsikt i de komplekse mekanismene for AXL mediert resistensutvikling og celletype spesifikke effekter av AXL hemming i NSCLC. Arbeidet gir vitenskapelig støtte til kliniske utprøvinger av kombinasjonsbehandling med AXL hemmere og ICI med mål om at flere pasienter i fremtiden skal kunne erfare langvarig effekt av kreftbehandlingen.