Forutsi biologiske mål for små molekyler

Medisiner er ofte små kjemikalier som interagerer med større kjemikalier, vanligvis proteiner, i kroppen for å gi en terapeutisk effekt. Historisk har oppdagelsen av medisiner skjedd tilfeldig og mange av de enkleste er allerede identifisert. Å oppdage nye medisiner er derfor svært kostbart og risikabelt. I tillegg kan et kjemikalie interagere med flere proteiner i kroppen. Disse bredere interaksjonene betyr at ett kjemikalie kan brukes til å behandle flere plager, men det kan også gi uønskede bivirkninger. Som et resultat blir beregningsmetoder i økende grad brukt i legemiddeloppdagelse for å forutsi interaksjoner mellom kjemikalier og proteiner. Disse forutsigelsene bidrar til å spisse forskning mot kjemikaliene som sannsynligvis vil interagere med proteiner av interesse, eller målproteiner, samtidig som man unngår interaksjoner med andre proteiner, eller såkalte off-target proteiner.

Det finnes en rekke tilnærminger for å forutsi interaksjonene mellom kjemikalier og målproteiner. Denne avhandlingen undersøker først hvordan ulike valideringsstrategier kan brukes til å måle en målprediksjonsmetodes ytelse for et kjemikalie av interesse, med dets strukturelle særegenheter, sammenlignet med det gjennomsnittlige søkekjemikaliet i testdataene. Avhandlingen utvikler deretter en likhetsbasert og en tilfeldig skogbasert målprediksjonstilnærming og sammenlignet deres prestasjoner. Forskningen fant at den likhetsbaserte tilnærmingen generelt presterte bedre under alle testscenarier, samtidig som den hadde en måldekning som var dobbelt så stor. Til slutt brukte forskningsmetoden den likhetsbaserte målprediksjonstilnærmingen, og en kunstig intelligensalgoritme, for å kuratere biblioteker av potente kjemikalier. De kuraterte bibliotekene består av kjemikalier som har et større sannsynlighet til å interagere med et bredt spekter av proteiner, noe som begrenser søket og bidrar til å støtte medisinsk forskning fremover.

Personalia

Neann Mathais doktorgradsforskning er innen kjeminformatikk under veiledning av førsteamanuensis Johannes Kirchmair. Forskningen hennes fokuserer på utvikling, validering og anvendelse av målprediksjonsmetoder. Neann har en MSc i informatikk og en BSc i informatikk og kjemi, begge fra University of Cape Town, Sør-Afrika. Hun tilbrakte også en periode i USA hvor hun blant annet jobbet med statistisk modellering og helseinformatikkverktøy for store multinasjonale organisasjoner.