Persontilpasset brystkreftbehandling

Bakgrunn

Sammenlignet med andre typer av kreft har vi innen brystkreftforskningen kommet svært langt i å forstå hvilke ulike undertyper av brystkreft som finnes og hvor stor betydning dette har for prognose og effekt av behandling.

Videre har forskning på genfeil og proteinuttrykk i brystkreftsvulster i stor grad kartlagt hvilke molekylære forandringer som karakteriserer de ulike undertypene slik at vi har identifisert mange nye målmolekyler som vi kan rette inn behandling mot. Det vil derfor være viktig å kjøre videre kliniske studier for å teste ny, persontilpasset behandling med nye målrettede medikamenter i årene fremover.

Videre vil målrettet behandling kunne gi langt mindre bivirkninger enn standard cellegiftbehandling, hvilket er svært viktig for denne pasientgruppen mht. livskvalitet og seinskader. Dette gjelder både når en har metastatisk sykdom og mottar livsforlengende behandling og for dem som mottar kurativ behandling for brystkreftsykdommen. Molekylære analyser av svulsten hos den enkelte pasient i en kurativ situasjon kan i økende grad brukes til å indikere om pasienten trenger cellegiftbehandling eller ikke.

Forskningsstrategi

Brystkreftgruppen i Bergen har siden tidlig på 1990-tallet kjørt kliniske studier med ulike typer cellegiftbehandlinger for pasienter med høyrisiko, lokalavansert brystkreft. Vi har således en betydelig erfaring med kliniske studier i denne pasientgruppen, og har høstet en anseelig mengde brystkreftbiopsier og kliniske pasientdata som vi kan bruke som bakgrunnsmateriale i nye studier. Erfaringen vi har med genanalyser av pasientbiopsier, med kort analysetid og en kompetent stab av laboranter og molekylærbiologer i gruppen, gjør at vi kan inkludere pasienter, biopsere svulsten og bruke resultatet av analysen prospektivt i pasientbehandlingen.

For å treffe bedre enn med dagens standardbehandling ønsker vi å persontilpasse brystkreftbehandlingen i videre kliniske studier da vi vet at brystkreft består av ulike subgrupper med svært ulik biologi. Ved å ta biopsi av svulstene før, under og etter behandlingen, og ved å bevare svulstmaterialet med høy kvalitet (RNA-kvalitet i flytende nitrogen), vil vi i studiene våre ha det beste utgangspunktet for å finne genforandringer eller proteinforandringer. Disse kan fortelle hvorfor pasienter har effekt eller ikke av persontilpasset terapi. Gjennom persontilpasset behandling ønsker vi også å redusere bivirkninger og seinskader av kreftbehandlingen ved å ta bort behandling med liten eller ingen effekt.

Forskningsprosjekter

PETREMAC:

PETREMAC er et klinisk studieprogram der vi gir pasienter med høyrisiko, lokalavansert brystkreft persontilpasset behandling. Mens standardbehandlingen av slike pasienter i dag i stor grad består av samme cocktail av cellegift uavhengig av brystkreft undergruppe, gir vi i PETREMAC studiene individuelt tilpasset behandling basert på flere ulike molekylære karakteristika i svulsten. Utfra dette allokeres pasienten til ulike studiearmer (se figur for studieoppsett i den første PETREMAC studien).

Den første PETREMAC studien inkluderte 200 pasienter og fullførte inklusjon i august 2018. Pasientene følges nå videre mht. respons på behandling, bivirkninger og overlevelse. Samtidig pågår for øyeblikket et omfattende arbeid med full gensekvensering, proteinanalyser av biopsiene som er tatt før, under og etter behandling i de ulike studiearmene. Slik kan vi finne prediktive biomarkører som kan peke på hvilken behandling som virker/ikke virker på de ulike typene kreftsvulster.

PETREMAC studiene ledes av Hans Petter Eikesdal, som nasjonal, koordinerende utprøver (principal investigator), sammen med Per Eystein Lønning som prosjektleder, og Stian Knappskog som leder av laboratoriearbeidet i studien. Studiene har nasjonalt omfang, og pasienter blir inkludert fra Universitetssykehuset i Nord-Norge (UNN, PI: Egil S. Blix), St. Olavs Hospital i Trondheim (PI: Sunil X. Raj), Førde sykehus (PI: Jaroslav Bublevic), Haukeland Universitetssjukehus (HUS, PI: Hans P. Eikesdal), Haugesund sjukehus/Helse Fonna (PI: Helge Espelid), Stavanger Universitetssjukehus (SUS, PI: Bjørnar Gilje), og Akershus Universitetssykehus (Ahus, PI: Jürgen Geisler). Videre er sentralt patologilaboratorium for studien ved Avd. for patologi, SUS (PI: Emiel Janssen). Videre har vi et studieprogram som utgår fra PETREMAC der man undersøker pasientene med PET-MR av brystet (NTNU, PI: Tone Frost Bathen).

Som del av PETREMAC prosjektet har to av forskerne i Brystkreftgruppen i Bergen sine forskningsprosjekt.

Post doc Synnøve Yndestad studerer de molekylære karakteristika som ligger til grunn for respons eller resistens mot behandling for pasienter med trippel-negativ brystkreft som fikk behandling i Arm G eller H i den første PETREMAC studien.

PhD stipendiat Christina Engebretsen studerer de molekylære karakteristika som ligger til grunn for respons eller resistens mot behandling for pasienter med hormonreseptor positiv og HER2 negativ brystkreft som fikk behandling i Arm A i den første PETREMAC studien.

Brystkreft og p53-genfeil:

I p53 bryst-studien ser vi på hvordan feil i TP53 genet påvirker respons på høydose cyclofosfamid cellegift hos pasienter med brystkreft. Dette er derfor også en studie på persontilpasset behandling der vi vil identifisere molekylære karakteristika i brystkreftsvulsten som kan predikere for respons på denne spesielle typen cellegift. Grunnlaget for valg av denne cellegiften er pilotstudier vi har gjort her i Bergen som viser at pasienter med brystkreft kan ha spesielt god effekt av behandlingen, men der det synes som at dette avhenger av bestemte typer av genfeil.

p53 bryst-studien er del av et større forskningsprosjekt der vi studerer betydningen av TP53 genfeil ved ulike typer av kreft; bryst, colon, ØNH og andre. p53 bryst-studien åpnet i 2016 og inkluderer pasienter med enten lokalavansert brystkreft eller metastatisk brystkreft.

Studien ledes av Hans P. Eikesdal som nasjonal, koordinerende utprøver (principal investigator, PI), sammen med Per Eystein Lønning (prosjektleder) og Stian Knappskog (leder for labarbeidet i studien). Samtidig er dette en nasjonal studie med samarbeidende sentra i alle helseregioner. Studiesentra er Universitetssykehuset i Nord-Norge (UNN, PI: Egil S. Blix), St. Olavs Hospital i Trondheim (PI: Steinar Lundgren), Haukeland Universitetssjukehus (HUS, PI: Hans P. Eikesdal), Stavanger Universitetssjukehus (SUS, PI: Bjørnar Gilje), og Akershus Universitetssykehus (Ahus, PI: Jürgen Geisler). Studien hadde oppstartsmøte for alle disse sites i Nov-18.