Forskningsgruppen for Nevrotargeting tildeles pris for Årets Publikasjon 2020

Årets publikasjon er artikkelen "GADL1 is a multifunctional decarboxylase with tissue-specific roles in β-alanine and carnosine production" av Elaheh Mahootchi og samarbeidspartnerne ved forskningsgruppen for Nevrotargeting ved Institutt for biomedisin.

Forskningen som ligger bak årets publikasjon viser hvor vanskelig det er å forutsi eller å planlegge hvordan et forskningsprosjekt vil utvikle seg.

Begynte for 20 år siden

For over 20 år siden fant svenske forskere noen pasienter med alvorlig autoimmun sykdom som dannet antistoffer mot enzymer som er involvert i produksjonen av signalstoffer som serotonin og dopamin. Forskerne kontaktet Jan Haavik og de samarbeidet med å karakterisere noen av disse antistoffene*. Forskerne påviste også antistoffer mot et tidligere ukjent protein, som fikk navnet glutamat dekarboksylase lignende 1, GADL1, fordi sekvensen lignet litt på glutamat dekarboksylase, som produserer den viktige nevrotransmitteren GABA. Forskningsgruppen rund Haavik uttrykte derfor proteinet GADL1 i bakterier, studerte proteinstrukturen og undersøkte mange ulike substrater og hemmere for å finne en mulig enzymfunksjon.

Autoantistoffer mot GADL1, et enzym som danner beta-alanin

Det viste seg at enzymet ikke produserte GABA, men at det muligens kunne bidra til syntesen av aminosyrene taurin og beta-alanin. Enzymaktiviteten var likevel så lav at det var umulig å fastslå om dette var fysiologisk relevante reaksjoner. Det ble derfor laget en musemodell som manglet GADL1. Musene ble avlet ved dyrestallen ved Det medisinske fakultet og det ble gjennomført en rekke undersøkelser for å påvise biokjemiske og fysiologiske effekter av å inaktivere genet som koder for GADL1.  Det viste seg at musene hadde normal utvikling, men vekttap når de ble eldre. De hadde redusert nivå av beta-alanin og dipeptidet carnosin i muskler og hjerne, særlig i luktelappen. Musene hadde også andre metabolske endringer, tegn til økt oksidativt stress, aldersrelaterte endringer og nedsatte angstsymptomer.

GADL1 er knyttet til muskelstyrke og nyrefunksjon

Den nye studien beviser at beta-alanin stammer fra den naturlig forekommende aminosyren aspartat og ikke fra kosten eller fra nedbryting av nitrogenbaser. Studien viser også at enzymet GADL1 har ulike naturlige substrater og at funksjonen er forskjellig i ulike vev. Carnosin ble første gang oppdaget som en viktig komponent i muskelvev i år 1900, men det har vært uklart hvordan dette stoffet blir dannet. Den nye studien viser at tilgang på beta-alanin, dannet ved hjelp av GADL1 er kritisk for produksjon av carnosin. Den nye studien forklarer også hvorfor genetiske variasjoner i GADL1 er knyttet til muskelstyrke og nyrefunksjon. 

Utsikt: farmakologiske studier mot Alzheimers

Resultatene danner grunnlag for å gjøre videre farmakologiske studier med derivater av beta-alanin for å behandle nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og amyotrofisk lateralsklerose (ALS), der økt oksidativt stress synes å være viktige sykdomsmekanismer.

God forskningsinfrastruktur ved UiB

Forfatterne har benyttet et stort utvalg av metoder og instrumenter som er tilgjengelig ved UiB. Musene er avlet og studert ved dyrestallen ved fakultetet. Hjernestrukturer er studert ved MRI-scanneren ved kjernefasiliteteten «MIC».  RNA-sekvensering er foretatt ved kjernefasiliteten for genomikk ved UiB. Krystallisering og røntgendiffraksjon av GADL1 og det beslektede enzymet CSAD er gjort ved kjernefasiliteten for biofysikk og strukturbiologi og screening (BISS) og i DESY synkrotronen i Hamburg. «Magic-angle» NMR-spektroskopi er utført ved NMR kjernefasiliteten ved UiB. Storskala metabolomikk er utført ved Institutt for biomedisin og Metabolon i USA. Metaanalyser av human genomdata ble utført ved Institutt for biomedisin. Dette illustrerer nytten av tverrfaglig samarbeid og betydningen av å ha tilgjengelig en god infrastruktur for forskning ved UiB.