Kvartærstruktur av menneskelig tyrosinhydroksylase
Enzymet Tyrosine Hydroksylase er viktig for livet. Neurologiske, psykiatriske og kardiovaskulære sykdommer oppstår når dets katalytiske funksjon er svekket. Forskere ved Institutt for biomedisin beskriver hvordan ny innsikt i proteinet kan bidra til å utvikle ny medisin.
Main content
Tyrosinhydroksylase har vært et av de mest studerte enzymer innenfor nevrokemi helt siden det ble oppdaget i 1964. Dette multi-domene, homo-oligomere enzymet er en markør for katekolaminerge nevroner. Det katalyserer det hastighetsbegrensende trinn av katecholaminbiosyntese. At enzymet er popylært gjenspeiles også i publikasjonsdatabasen PubMed: det finnes mer enn 23.000 artikkler om temaet.
For å hjelpe pasienter med nedsatt funksjon av tyrosinhydroxylase forskes det mot både genterapi og molekylære chaperoner. Begge metodene prøver å gjenopprette enzymstruktur og stabilitet. Derfor er det høgst relevant å samle inn data på hvordan struktur henger sammen med funksjon - eller nedsatt funksjon.
I vårt siste arbeid (Journal of Neuroscience, 2018) har vi gjennomført en detaljert strukturell og funksjonell karakterisering av det intakte humane proteinet i løsningen. Vi inkluderte også proteinvarianter som oppstår ved sykdom og som påvirker proteinets overflate.
Ifølge lærebøkene skal tyrosinhydroxylase eksistere som stabile tetramerer. Dette kunne vi bekrefte for den vanlige varianten av enzymet. De sykdomsassosierte mutasjonene, derimot, viste seg å forstyrre interaskjonen i enzymkompleksen. De dannet aktive dimerer.
Dette er en helt ny molekylær sykdomsmekanisme som også har behandlingsimplikasjoner for en alvorlig nevrometabolisk tilstand kalt Segawa syndrom.
