Driv - Ovariesikt

Senter for Prematur overgangsalder og autoimmunitet er ett fireårig forskningsprosjekt under ledelse av professor Eystein Husebye.

Senteret forsker på prematur ovarial insuffisiens (POI), en tilstand hvor eggstokkene slutter å fungere normalt før en kvinne fyller 40 år og rammer ca 3 % av kvinner. Dette resulterer i for tidlig overgangsalder og hormonelle forstyrrelser. Foruten infertilitet inkluderer konsekvensene av POI økt risiko for hjerte- og karsykdommer, osteoporose, demens og autoimmune sykdommer. Hormonbehandling motvirker menopausale symptomer assosiert med POI, men det finnes foreløpig ingen behandling for å gjenopprette, eller forbedre fruktbarheten. Til tross for disse alvorlige konsekvensene for kvinnens helse er årsaken til POI fortsatt ukjent hos flertallet av kvinner, og sykdomsmekanismene er understudert. 

POI er en heterogen lidelse med mange ulike årsaker der autoimmunitet står for 3-30 % av tilfellene. Den underliggende årsaken hos disse kvinnene er et immunologisk angrep på eggstokkene som forårsaker funksjonell skade. Den gradvise ødeleggelsen av eggstokkene gir et mulighetsvindu for å stoppe immunangrepet med immunterapi. Å etablere en sikker autoimmun årsaksmekanisme for POI er derfor viktig, men er fortsatt utfordrende ettersom eggstokkspesifikke autoantistoffer ennå ikke er identifisert, noe som understreker et behov for bedre diagnostiske tester.  

Videre er mekanismene for hvordan kjønnshormoner modulerer immunsystemet og påvirker risikoen for autoimmunitet fortsatt uklare, selv om vi og andre tidligere har vist en høy forekomst av autoimmun sykdom hos kvinner med POI. Å utforske endringene i immunsystemet hos unge kvinner i overgangsalderen kan østrogens rolle for utvikling av autoimmune sykdommer avklares.  

Gjennom et tverrfaglig nasjonalt og internasjonalt samarbeid har dette prosjektet som mål å gi unik innsikt i en sykdom med ødeleggende konsekvenser for unge kvinner, avdekke kjønnsspesifikke trekk ved immunsystemet, og bringe diagnostiske verktøy og ny immunmodulerende behandling til klinikken med sikte på å gjenopprette fruktbarhet.

Prosjektets hovedmål er å forbedre diagnostisk presisjon og behandling av ovariesvikt. 

Dette skal oppnås gjennom fire arbeidspakker. 

(1) Identifisere nye autoantigener og autoantistoffer som retter seg mot eggstokkceller hos kvinner med POI - leder André Sulen
 

Å identifisere autoantistoffer som er helt spesifikke for sykdommen vil gjøre det mulig å kunne diagnostisere hvorvidt pasientene har en autoimmun årsak bak ovariesvikten raskt og sikkert og legge til rette for korrekt behandling. Vi vil bruke en metode kalt PhiP-seq, i samarbeid med Mark Anderson (USCF, USA), for å identifisere potensielle autoantistoffkandidater i serum fra kvinner med POI. Funn vil bli verifisert i laboratoriesetting. Vi vil også sammenligne treff med serum fra menn med autoimmun sykdom for å sikre at antistoffene er spesifikke for kvinner for. Hvis vi klarer å finne lovende autoantistoffer vil disse utvikles videre for å se om de kan brukes til diagnostisering i klinikken

Når vi har funnet autoantistoffer vil vi se hvordan deres mål (antigener) uttrykkes i cellene. Både i hvilket vev, mengde og i forhold til de lokale immuncellene. Dette vil gi oss en økt forståelse av hvordan sykdommen forløper seg. Vi vil også bruke andre organer og offentlige tilgjengelige datasett for å finne ut hvorvidt dette er spesifikt for eggstokkcellene. 

(2) Identifisere hvordan østrogenmangel bidrar til patogene veier i autoimmune sykdommer - leder Bergithe Eikeland Oftedal
 

For å identifisere østrogens påvirkning på immunsystemet og hvordan dette bidrar til autoimmune sykdommer, vil vi bruke enkeltcelle-RNA-sekvensering, kombinert med in vitro-studier av primære immunceller og flowcytometri-analyse av blodceller fra POI-pasienter. Disse utforskende studiene vil gi innsikt i østrogens rolle i utviklingen av POI og generere nye hypoteser om sykdomsmekanismer. Denne informasjonen er avgjørende for å utvikle nye behandlingsstrategier og vil informere om mulige strategier for immunmodulering for å reversere POI. Den brede screening av cytokiner kan også identifisere nyttige biomarkører for autoimmun POI.

(3) Fastslå den genetiske bidraget til POI - leder Eirik Bratland og Elinor Vogt

Vi vil bruke eksomsekvensering for å finne det genetiske bidraget til POI. Eksomsekvensering gjør det mulig å analysere alle kodende regioner av genomet. Ved å sekvensere eksomet til kvinner med autoimmun POI, kan forskere identifisere genetiske varianter som kan bidra til utviklingen av tilstanden. Dette inkluderer både kjente og nye mutasjoner i gener som er involvert i eggstokkfunksjon og autoimmunitet. Identifisering av slike varianter kan gi innsikt i de molekylære mekanismene bak POI og potensielt avsløre nye terapeutiske mål.

Etter å ha identifisert genetiske varianter gjennom eksomsekvensering, er det viktig å utføre funksjonelle studier for å forstå deres biologiske betydning. Dette innebærer å undersøke hvordan de identifiserte variantene påvirker gen- og proteinfunksjon. For eksempel kan forskere bruke cellekulturmodeller for å studere effekten av mutasjonene på cellevekst, differensiering og overlevelse. Funksjonell validering er avgjørende for å bekrefte at de identifiserte variantene faktisk bidrar til POI og ikke bare er tilfeldige funn.

(4) Immunterapi ved autoimmun ooforitt - leder Marianne Øksnes og Elinor Vogt

Vi har i en tidligere mindre studie i samarbeid med Karolinska Insituttet vist lovende resultater for å forbedre fertiliteten hos kvinner med autoimmun POI ved hjelp av immunmodulerende terapi (rituximab) hvor seks av åtte kvinner fikk spontan menstruasjon og modne egg ble høstet hos fire kvinner. Hele tre har blitt gravide. Vi skal nå utvide denne studien til en multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studie som undersøker effekten av immunmodulerende terapi hos 40 kvinner med autoimmun POI i Skandinavia. 

Vi håper at positive resultater i denne studien vil kunne føre til at  denne behandlingen med rituximab skal føre til at det etterhvert blir standard behandling til kvinner med POI