Løser gengåter og finner hormonrytmer

I åttende etasje i Laboratoriebygget ved Haukeland universitetssjukehus er det snart helg. Like bak bygget er turfolk allerede på vei opp mot byens høyeste fjell Ulriken. Husebye og kollegene er også i ferd med å bestige et fjell.

I 1996 startet forskerne vandringen i et landskap der få hadde vært før dem. Da etablerte de Register for organspesifikke autoimmune sykdommer (ROAS). Registeret er helt unikt. Ikke noe annet register i verden har like mye informasjon om pasienter med Addisons sykdom. Forskernes overordnede strategi er å studere alle aspekter av binyrebarksvikt, alt fra forekomst til årsaksmekanismer på cellenivå. Målet er å bedre diagnostikk, behandling og oppfølging av pasientene.

Gjelder flere sykdommer

Gjennom å dykke ned i genmaterialet til personer med denne sykdommen, er forskerne i ferd med å løse gengåter som også kan hjelpe i behandling av andre arvelige autoimmune sykdommer. Det kan for eksempel være diabetes 1 eller stoffskiftesykdommer.

Addisons sykdom kalles også binyresvikt. Når binyrebarken ødelegges, reduserer produksjonen av livsviktige hormoner. Binyrebarken produserer vanligvis hormonene kortisol og aldosteron.

Stress og saltbalanse

- Kortisol er viktig for at vi skal kunne takle stress. Aldosteron er viktig for å regulere salt- og vannbalansen i kroppen, forklarer professor Eystein Husebye ved Universitetet i Bergen.

Det kan være vanskelig å oppdage om man har binyrebarksvikt. Ofte er det bare diffuse symptomer som at man føler seg slapp, er svimmel og trett, og mangler overskudd. Hvis man derimot får svært lave nivåer av kortisol og aldosteron, får man det som kalles Addisonkrise.

- Da kan hjertet stoppe. Noen ganger oppdages diagnosen først når personen blir obdusert, sier Husebye.

Informasjonskort

Når en person kommer til legevakt eller akuttavdeling i en slik tilstand, er det avgjørende at helsepersonell handler raskt. Husebye har i samarbeid med svenske kolleger utarbeidet et eget kort i visittstørrelse som pasienter med Addisons sykdom bærer med seg. På dette kortet gis informasjon om sykdommen både på morsmålet og på engelsk. Da er det lettere for helsepersonell å gi nødvendig væske og hormonbehandling.

- Dessverre opplever pasientene ofte å ikke bli tatt på alvor selv om de forteller legen hvilken behandling de trenger, sier Husebye.

I begynnelsen var det kun Husebye og én kollega som forsket på genene til Addison-pasientene. Nå har forskningssenteret om lag 15 medarbeidere. Femten har tatt doktorgraden sin gjennom forskning her, og flere holder på. De samarbeider tett med forskere fra hele Europa, ekstra tett med forskningsmiljøer ved Universitetet i Oslo, Weizmanninstituttet i Israel og Karolinska Institutet.

Ny viten om genpar

Nylig har de oppdaget noe som kan være svært viktig for forståelse av autoimmune arvelige sykdommer. Gener opptrer i par. Til nå har man trodd at begge genene i samme par må være skadet for at autoimmunitet skal oppstå i den sykdommen de studerer.

– Nå har vi oppdaget at sykdom kan oppstå selv om bare det ene genet er skadet. Noen genforandringer koder for et protein som binder seg til det friske genproduktet slik at det ikke virker normalt, noe vi kaller en dominant negativ effekt, forklarer Husebye. Studien ble i 2015 publisert i verdens mest siterte immunologitidsskrift, Immunity. Studien ble gjennomført i samarbeid med israelske, finske og britiske forskere. Postdoc Bergithe Oftedal var førsteforfatter.

– Denne kunnskapen kan være overførbar til andre arvelige sykdommer. Ved å forske på syke gener og hormonproduksjon som ikke fungerer, lærer vi også mye om hvordan dette fungerer hos friske personer, sier Husebye.

Ny målemetode

Nå er forskerne ved Universitetet i Bergen i ferd med å revolusjonere måten man måler hormoner på.

Til nå har det vært vanlig å måle hormoner i en blodprøve på et bestemt tidspunkt i løpet av døgnet, gjerne i kontortiden. Da får man vite hormon-statusen i kroppen på akkurat dette tidspunktet, men man vet lite om hvordan hormonnivåene endrer seg i løpet av døgnet.

Måler kontinuerlig

Ved den nye metoden har man funnet en enkel måte å måle hormonnivåene gjennom hele døgnet, på samme måte som pasienter med diabetes kan måle sitt blodsukker jevnt hele døgnet.

En kontinuerlig blodsukkermåler har en nål som går ned i underhudsfettet. Herfra tas det prøver for eksempel hvert femte minutt og man får en oversikt over glukosenivået i blodet gjennom døgnet. Dette har lenge vært en metode for å kartlegge blodsukkernivået og for å kunne tilpasse insulinbehandling.

– Nå skal vi gjøre det samme for å måle andre hormoner. Vi vet at hormonene utskilles i pulser som danner rytmer og ikke jevnt over døgnet. Ved sykdom er det ikke bare nivåene som kan endre seg, hormonrytmene kan også endres. Derfor er det viktig å ha nøyaktige målinger gjennom et helt døgn, sier Husebye.

Hormonrytmeprosjektet heter ULTRADIAN og støttes av EU med 55 millioner kroner i Horisont 2020 programmet. 

Tar væske fra underhuden

Inne på et av laboratorierommene i åttende etasje sitter Paal Methlie og tre andre forskere over hver sin datamaskin. Her inne er i de i gang med å måle hormoner i væske fra fettvev, hormoner som er tilstede i så lave nivåer at de aldri tidligere har vært mulig å studere. Analysene er en del av studien ULTRADIAN.

Methlie er forsker ved UiB og overlege ved Medisinsk avdeling ved Haukeland universitetssjukehus. Han har ledet arbeidet med å måle hormoner i svært små væskemengder samlet fra underhuden.

– Vi bruker et plastrør med små hull som vi setter inn i fettvevet på magen for å hente ut denne væsken. Ved å måle hormonnivåene hvert 20. minutt gjennom hele døgnet kan vi få et veldig nøyaktig bilde over hormonnivåene i vevet, sier Methlie.

Ny kunnskap, bedre behandling

 – Til nå har vi kun målt hormoner ved hjelp av enkeltstående blodprøver. Det er en veldig grov metode. Hormonene virker jo direkte på cellene i vevet og svinger gjennom døgnet. Faktisk ser det ut som hormonene svinger fra minutt til minutt. Dess nærmere cellene vi kommer og dess oftere vi kan ta prøver, jo mer detaljerte og nøyaktige svar vil vi få. Her kommer vi helt nært cellene, henter ut en kvart dråpe med væske hvert 20. minutt, og analyserer denne, sier Methlie.

Innblikk i de ulike hormonrytmene, kan gi verdifull informasjon om både sykdom og variasjoner hos friske i ulike situasjoner.

Metoden kan også brukes til å skreddersy medisinering til den enkelte pasient. Når man kjenner til hva som er vanlige hormonrytmer hos en frisk person, kan man reagere når man ser at rytmen endres. Hvis man ser en forstyrrelse i hormonrytmen, kan dette indikere sykdom.

 – Kroppen er ikke så enkel som vi trodde. Rytmen til hormonene kan være like viktig som høyt eller lavt hormonnivå. Ved å bruke denne metoden håper vi å få helt andre måter å stille diagnoser på og få mulighet til å tilby mer tilpasset individuell behandling, sier Methlie.